氧化三甲胺（Trimetlylamine oxide,TMAO）是一種廣泛存在于自然界水產品體內的小分子化合物，亦存在于哺乳動物、植物、真菌中，可參與機體多種重要的生物學功能，如滲透調壓、維持細胞內穩(wěn) 態(tài)等。近年來，隨著腸道菌群研究的深入，科學家們發(fā)現 TMAO 及相關代謝物水平與心血管疾病、心肌梗死、卒中、糖尿病、慢性腎病、癌癥等多種疾病密切相關，因此 TMAO 越來越受到廣泛關注，相關研究多有報道。

應用領域

疾病標志物篩查

 

 

疾病復發(fā)診斷

 

 

臨床療效評價

 

 

病因與病理機制探究

 

 

疾病的診斷和分型

 

 

藥物毒理學評價

 

 

樣本要求

案例分析

氧化三甲胺與腸道菌群的相關性

Development of a Gut Microbe-targeted Nonlethal Therapeutic to Inhibit Thrombosis Potential

發(fā)表期刊：Nature medicine       影響因子：36.13 發(fā)表日期：2018年9月       發(fā)表單位：美國克里夫蘭勒納研究所

研究背景

氧化三甲胺 (TMAO) 是一種腸道微生物衍生的代謝物，在動物模型中可增強血小板反應性和體內血栓形成潛力，在人類臨床研究中，TMAO 血漿水平可預測動脈粥樣硬化血栓事件的發(fā)生風險。TMAO 是由腸道微生物依賴的含有三甲胺 (TMA) 部分營養(yǎng)物質的新陳代謝形成的，這些營養(yǎng)物質在西方飲食中含量豐富。

研究方法

使用一種針對主要微生物 TMA 生成酶對 CutC 和 CutD(CutC/D) 的基于機制的抑制劑方法，開發(fā)了有效的、時間依賴的和不可逆轉的抑制劑，并且不影響共生活性。在動物模型中，單劑量口服 CutC/D 抑制劑可在長達 3天的時間內顯著降低血漿 TMAO 水平，并挽救飲食誘導 的血小板反應性增強和血栓形成，而沒有明顯的毒性或增加出血風險。這種抑制劑選擇性地在腸道微生物中積累到毫摩爾水平，濃度比治療效果所需的濃度高出 100萬倍以上。

研究結果

基于機制的抑制腸道微生物 TMA 和 TMAO 的產生降低了血栓形成的可能性，這是心臟病的關鍵不良并發(fā)癥。它們還提供了一種可推廣的方法，用于選擇性地非致命性地靶向與宿主疾病有關的腸道微生物酶，限制抑制物在宿主中的系統(tǒng)性暴露。

DMB 減緩膽堿飲食導致的血小板反應性升高和血栓形成速率

小鼠的血小板活性指標并無改變，但 TMAO 水平和聚集反應急劇增加 DMB能逆轉膽堿飲食小鼠TMAO水平和ADP依賴的血小板聚集，但不能逆轉TMAO直接注射后TMAO 水平和血小板聚集

DMB 能顯著延長血斑形成時間，但 TMAO 直接注射后 DMB 無效

開發(fā)和設計二代 CutC/D 抑制劑

針對細菌產生 TMA 的關鍵酶 CutC/D，開發(fā)兩種 (IMC 和 FMC) 不影響共生菌的生存能力，卻能使 CutC/D 永久失活的強效抑制劑

CutC/D 抑制劑作用于膽堿飲食小鼠

選擇性在腸道共生菌中積累，可幾乎完全抑制高膽堿飲食造成的 TMA 和 TMAO 生成，減少血小板聚集和血栓形成，且未觀察到明顯的毒副作用

抑制膽堿 TMA 裂解酶活性改變腸道菌群

IMC 和 FMC 能顯著增加膽堿小鼠腸道中阿克曼菌的豐度

結論

為血栓性并發(fā)癥和心血管疾病風險的患者提供了一個新的治療靶點。

參考文獻

Roberts Adam B,Gu Xiaodong,Buffa Jennifer A et al. Development of a gut microbe-targeted nonlethal therapeutic to inhibit thrombosis potential.[J] .Nat. Med., 2018, 24: 1407-1417